Ved årets E3 bekræftede en længere gameplay-demonstration af Spider-Man, at det ikke bare er Mr. Negative der er spillets skurk, men at et større galleri af farverige skurke er en del af spillet. Dog viste traileren ikke den ikoniske skurk Doctor Octopus, men nu ved vi at han faktisk er en del af spillet.
Chris Jai Alex, stemmeskuespilleren bag én af de andre skurke i spillet, Rhino, er kommet til at bekræfte i et an interview, at Doctor Octopus er en del af spillet.
Han slutter sig til blandt andet Electro, Rhino og Vulture.
