Hvad skete der egentlig med Ethan Thomas efter hændelserne i Condemned: Criminal Origins? I Condemned 2: Bloodshot får i alle svarene, når han igen kastes ind i kampen, da en af hans bedste venner er forsvundet. Udover singleplayer-delen er det desuden muligt at gå online i multiplayer og tæske løs på hinanden med rustne jernrør og brandøkser.